Testosterone e fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene-gonadi (I parte: Asse Ipofisi-surrene)
Testosterone e fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene-gonadi
(I parte: Asse Ipofisi-surrene)
Per una trattazione esaustiva sulla fisiologia dei principali ormoni sessuali partiremo dallo studio dell’adenoipofisi passando per il surrene e terminando al testicolo. Nel primo articolo tratteremo in particolare dell’asse ipofisi-surrene e nel secondo dell’asse ipofisi-gonadi, mantenendo in entrambi gli articoli un particolare focus sulla produzione e sull’azione del testoserone.
Adenoipofisi
L’adenoipofisi è un organo essenziale per svariati processi, tra i quali:
- La regolazione della crescita
- La funzione riproduttiva
- La risposta allo stress (modulata attraverso l’ACTH che stimola la produzione dei glucocorticoidi)
- La regolazione del metabolismo intermedio
Essa produce principalmente ormoni trofici, i principali sono:
- L’ormone della crescita (GH)
- La prolattina (Prl)
- Il TSH (ormone tireotropo)
- L’ ACTH (ormone corticotropo)
- LH ed FSH che sono gonadotropine
Gli ormoni ipofisari sono divisi in 3 gruppi:
1) “ormoni somatotropi”
Comprendono: il GH (ormone somatotropo o della crescita), la prolattina, ed un ormone della placenta chiamato “lattogeno placentare” (PL), che coadiuva la produzione della prolattina nel corso della gravidanza. Sono caratterizzati dalla struttura di un singolo polipeptide senza residui di carboidrato, circa 22000 Da di PM.
2) “ormoni glicoproteici”
Sono contenute in questa classe le gonadotropine, ovvero FSH ed LH, che influenzano la produzione di ormoni da parte delle gonadi. Vi è poi la gonadotropina corionica (CG) ed il TSH. Sono glicoproteine costituite da due catene polipeptidiche, ovvero una α uguale per tutti ed una β diversa per ogni ormone, che quindi è quella che da la specificità di legame e d’azione.
3) “ormoni derivati dalla proopiomelanocortina”
Il più importante, dal punto di vista fisiologico, è l’ ACTH.
Surrene
Il surrene è composto da due parti: la corteccia e la midollare. La corteccia produce ormoni
steroidei, mentre la midollare, che ha un’origine embrionale diversa, produce catecolamine, di cui principalmente adrenalina.
L’insieme degli ormoni prodotti dal surrene costituisce un’importante risposta alle situazioni di stress. Il cortisolo è il principale ormone che permette una risposta prolungata allo stress, mentre le catecolamine consentono una risposta acuta, immediata e di breve durata.
Steroidi corticosurrenalici
Possiamo dividerli in base ai loro effetti in 3 gruppi:
- Glucocorticoidi, di cui il principale è il cortisolo.
- Mineralcorticoidi, tra cui l’aldosterone.
- Androgeni. Nel maschio la fonte principale di androgeni sono le gonadi ma dal punto di vista patologico ci interessano anche quelli prodotti dal surrene. Nonostante fisiologicamente non siano così determinanti, ci sono delle patologie in cui ne vengono prodotti in eccesso o non ne vengono prodotti, che possono causare gravi conseguenze. Gli estrogeni non sono prodotti direttamente dal surrene ma si formano in periferia per conversione degli androgeni surrenalici.
- Esistono poi una serie di precursori a bassa attività biologica rilasciati, in basse dosi, nel sangue durante il processo di sintesi degli ormoni precedentemente descritti. Normalmente i precursori sono poco rappresentati nel plasma perché sono rapidamente convertiti nelle molecole finali, in caso però di deficit enzimatici nella via di sintesi ormonale potrò avere un aumento della loro concentrazione.
Questa suddivisione chimica corrisponde anche ad una suddivisione funzionale e ad una suddivisione anatomica. Il tipo di ormone che viene prodotto dalla singola cellula dipende dal suo corredo enzimatico e all’interno della corticale del surrene abbiamo diverse zone, distinguibili istologicamente e chiamate:
- Zona Glomerulosa → mineralcorticoidi.
- Zona Fasciculata → glucocorticoidi.
- Zona Reticularis → androgeni.
Gli enzimi che servono a produrre i precursori sono presenti in tutte le cellule ma nella zona glomerulosa è presente soprattutto l’enzima che serve a produrre l’aldosterone, mentre nella zona reticolare e fascicolata sono presenti enzimi che convertono i precursori in cortisolo o androgeni.
Per ogni gruppo ci sono delle molecole che hanno un’attività biologica principale. Per i glucocorticoidi il cortisolo è la molecola più attiva nell’uomo. Per i mineralcorticoidi l’attività biologica principale è di gran lunga dovuta all’aldosterone, mentre per gli androgeni abbiamo il testosterone e il deidroepiandrosterone (DHEA) che ha una debole azione di tipo androgeno. È importante sottolineare che il DHEA può essere convertito in estrogeni. Nella donna, dopo la menopausa, gli estrogeni presenti in circolo sono in gran parte di origine corticosurrenale (sempre per conversione periferica degli androgeni).
La biosintesi di tutti questi ormoni parte dal colesterolo che proviene per la maggior parte dalla circolazione ematica (origine epatica), mentre, in parte minore, dalla sintesi locale di colesterolo effettuata dalle stesse cellule corticosurrenali (che contengono tutti gli enzimi necessari per la biosintesi del colesterolo) partendo dall’Acetil-CoA. Il colesterolo viene concentrato nelle cellule della corticale del surrene in virtù degli alti livelli presenti del recettore per le LDL.
- La sintesi degli androgeni inizia dal colesterolo e passa dal pregnenolone e può seguire due vie:
1) il pregnenolone può essere convertito in progesterone per poi passare a 17- idrossiprogesterone, androstenedione e testosterone;
2) il pregnenolone viene convertito in 17-idrossipregnenolone, DHEA, androstenedione e testosterone.
Questo processo avviene nel surrene, ma nel surrene la produzione di testosterone è molto bassa perché vengono sintetizzati prevalentemente i precursori a bassa attività. Nell’uomo la produzione di testosterone avviene principalmente nelle cellule di Leydig del testicolo. In ogni caso, gli androgeni surrenalici sono importanti in alcune situazioni patologiche dell’infanzia (sindromi da eccesso o deficit di androgeni) e nella donna perché un eccesso di androgeni surrenalici nella donna può causare un’importante virilizzazione una virilizzazione. Gli androgeni prodotti dal surrene sono utili nella donna in post menopausa perché possono essere convertiti dall’aromatasi periferica (concentrata soprattutto a livello adiposo) ed essere trasformati in estrogeni, andando quindi ad attenuare i sintomi da sottrazione di estrogeni tipici delle prime fasi della menopausa.
Sia per gli androgeni che per gli estrogeni, l’attività delle gonadi ed i livelli ormonali
plasmatici, variano durante la vita. Nel maschio abbiamo livelli elevati di androgeni durante la gestazione (cosa che vale anche per un feto femmina), un successivo picco dopo la nascita nei primi mesi di vita, poi avviene un drastico calo fino alla pubertà, e da lì un rapido aumento con un picco ormonale tra i 12 ed i 20 anni. Dopo i 20-22 anni i livelli cominciano a diminuire, ma rimangono abbastanza elevati per il resto della vita.
Il testosterone è la molecola principale della famiglia degli androgeni. Gli altri androgeni prodotti dal surrene hanno un’affinità molto bassa per il recettore per gli androgeni e fondamentalmente la loro attività è legata alla possibilità di essere poi convertiti in testosterone.
Il testosterone può essere convertito tramite 3 vie diverse e dare luogo a:
- metaboliti inattivi (androsterone, etiocolanolone)
- estradiolo per azione dell’aromatasi o CYP19 (responsabile della conversione degli androgeni in estrogeni, ad opera soprattutto del tessuto adiposo)
- diidrotestosterone per azione della 5a-reduttasi
Nella donna c’è una certa quota di androgeni che vengono convertiti ad estrogeni dall’aromatasi. Anche nell’uomo è presente l’aromatasi periferica (non però nelle gonadi) e quindi vengono formati un po’ di ormoni femminili. Questo è importante perché ci sono delle funzioni fisiologiche di questi ormoni in entrambi i sessi.
E’ importante ricordare che la 5 α reduttasi converte il testosterone in diidrotestosterone, perché esistono dei farmaci che vanno ad agire su questo enzima per ridurre la produzione di diidrotestosterone (usati nell’ipertrofia prostatica).
Il diidrotestosterone è importantissimo perché ha un’affinità per il recettore degli androgeni maggiore rispetto al testosterone ma media attività differenti, infatti, mentre il testosterone è il principale responsabile dello sviluppo dei genitali interni maschili durante la gestazione, il diidrotestosterone media la maturazione dei genitali esterni durante la gestazione e la pubertà, ed è anche il principale responsabile delle patologie legate agli androgeni.
Altre azioni del diidrotestosterone: crescita dei peli e perdita dei capelli.
Altre azioni del testosterone: trofiche e plastiche sulla muscolatura scheletrica (l’uomo ha una maggiore muscolatura rispetto alla donna proprio perché ha più testosterone), è anche importante per l’eritropoiesi e la maturazione ossea insieme agli estrogeni. Quest’ultimi nell’uomo oltre che per la crescita ossea sono importanti anche per la libido.
Farmaci
Abbiamo farmaci di tipo sostitutivo (analoghi di ormoni o gli ormoni stessi) da utilizzare in caso di deficit ormonale e farmaci di tipo inibitorio da utilizzare in caso di eccesso.
Gli analoghi si usano a scopi terapeutici in situazioni di ipogonadismo, in particolare maschile ma anche femminile, perché anche nella donna gli androgeni sono importanti per la maturazione ossea.
L’utilizzo nella senescenza è piuttosto discutibile così come l’utilizzo per aumentare la performance atletica.
- Testosterone: può essere usato ma essendo rapidamente metabolizzato dal fegato non si usa per via orale ma soprattutto con cerotti transdermici;
- Esteri del Testosterone: sono preferibili al testosterone, sono molto più stabili e possono essere utilizzati per bocca o per via intramuscolare (iniezioni intramuscolari fatte una volta alla settimana/al mese). Sono il testosterone enantato o cipionato e testosterone undecanoato.
- Androgeni Alchilati: composti sintetici, sono molto utilizzati. Possono essere somministrati per bocca ed hanno un metabolismo più lento. Non attivano il recettore degli androgeni in maniera uguale in tutte le sedi e vengono convertiti meno in diidrotestosterone. Per questo hanno un’azione meno androgenica del testosterone, hanno un ottimo effetto sulla muscolatura ma risultano essere fortemente epatotossici. Questi sono gli steroidi usati nel doping sportivo causando iperandrogenismo ed epatotossicità, la quale, a lungo andare, può essere causa di tumori a livello epatico. L’iperandrogenismo di origine esogena impedisce la produzione endogena attraverso un feedback negativo a carico ipotalamico-ipofisario-surrenalico-gonadico, e può indurre ipogonadismo quando la terapia viene sospesa all’improvviso. Ricordiamo anche che gli androgeni sintetici non vengono trasformati in estrogeni e l’estradiolo è importante per l’aspetto psicologico della libido.
Farmaci Antiandrogeni
Con questi farmaci possiamo agire a vari livelli dell’asse ipotalamo-ipofisario.
- antagonisti del recettore degli androgeni (flutamide, bicalutamide, ciproterone)
- inibitori della 5a-reduttasi (finasteride): inibisce la conversione del testosterone in diidrotestosterone ed ha un effetto meno “drammatico” degli antagonisti recettoriali perché viene mantenuta l’azione del testosterone;
- inibitori degli enzimi biosintetici (ketoconazolo, spironolattone);
- agonisti e antagonisti del recettore del GnRH. Questi sopprimono il rilascio di gonadotropine da parte dell’ipofisi.
Quando possiamo usare i farmaci antiandrogeni?
Possiamo usarli in:
- pubertà precoce nei bambini;
- problemi di irsutismo nella donna (dovuto a malattie genetiche od altre condizioni);
- patologie prostatiche (ipertrofia prostatica benigna, carcinoma della prostata sensibile agli androgeni)
Flutamide e Bicalutamide: sono antagonisti del recettore degli androgeni e vengono utilizzati nel carcinoma prostatico e nell’irsutismo. La bicalutamide è più recente ed ha un miglior profilo farmacocinetico ed è meno epatotossico della flutamide;
Finasteride e Dutasteride: sono inibitori della 5α-reduttasi e sono utilizzati nell’ ipertrofia prostatica benigna, calvizie, irsutismo;
Ciproterone Acetato: è un antagonista del recettore degli androgeni e viene utilizzato nell’irsutismo.
Nella seconda parte entreremo nel dettaglio della produzione testicolare degli ormoni sessuali che ricordiamo essere la componente maggioritaria che troviamo in circolo...
Per approfondimenti:
(1) Standring S. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice. 41st Edition 2015
(2) Hall J. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12e. 2011
(3) Melmed S. Williams Textbook of Endocrinology 13ed. 2015
(4) Kasper D. Harrison's principles of internal medicine. 19th Edition. 2015
No Comments