Testosterone e fisiologia dell’asse ipotalamo-ipofisi-surrene-gonadi (II parte: Asse Ipofisi-gonadi)
I testicoli appartengono all’asse ipotalamo-ipofisi-gonadi: ciascun distretto è legato all’altro da meccanismi di feedback positivi e negativi i quali permettono di mantenere nel sangue un livello costante di androgeni (testosterone), di gonadotropine (FSH e LH) e di estrogeni (importanti anche nell’uomo). 
Qualunque alterazione di questo asse altererà da un lato le capacità spermatogenetichene dall’altro di androgeno-biosintesi, interferendo con la capacità riproduttiva dell’individuo.
Il testicolo è quindi espressione funzionale di questo asse che ha un ruolo chiave:
- nello sviluppo fenotipico (l’insieme dei caratteri fisici esterni che ci contraddistiguono) dell’embrione;
- nel processo di maturazione sessuale durante la pubertà;
- nella produzione di testosterone;
- nella produzione degli spermatozoi con un andamento decrescente età-dipendente.
L’asse parte da una famiglia di proteine dette Kiss-peptine. Sono prodotte a livello dell’ipotalamo da alcuni particolari tipi di cellule e sono responsabili del rilascio ipotalamico ciclico e pulsatile a livello di GnRH, che promuoverà il rilascio non pulsatile di FSH e LH, i quali arriveranno a livello testicolare.
LH stimolerà le cellule del Leydig a produrre e rilasciare testosterone, FSH arriverà a livello delle cellule del Sertoli e dei tubuli seminiferi promuovendo l’attività di spermatogenesi.
Le Kiss-peptine inducono il rilascio di GnRH che a sua volta controlla la sintesi di LH e FSH, che a loro volta inibiranno il rilascio ipotalamico di GnRH e promuoveranno a livello testicolare l’androgeno-sintesi e la spermatogenesi. Il testosterone a livello periferico, in particolare dal tessuto adiposo, verrà convertito in estrogeni, a loro volta componente di feedback ipotalamico negativo.
GnRH
L’importanza dell’asse sta nel rilascio di GnRH, un ormone peptidico secreto dall’ipotalamo. L’ormone ha un’emivita di circa 5-7 minuti ed un suo dosaggio è praticamente inutile nella clinica medica. Il dato importante è che alla perdita di pulsatilità nella secrezione corrisponde l’interruzione dell’intero asse ormonale. 
Alcune condizioni che alterano il rilascio pulsatile di GnRH:
- Stress, esercizio fisico, dieta: uomini particolarmente allenati o stressati possono presentare un’alterazione periferica nella produzione di spermatozoi, così come donne anoressiche od eccessivamente atletiche possono sviluppare amenorrea (assenza del ciclo mestruale). Una dieta eccessiva o sbilanciata porta al rilascio eccessivo di leptina che induce una diversa ed alterata attività a livello ipotalamico.
- Steroidi: soggetti che debbano assumere cortisonici (si pensi a malattie immunologiche) o abbiano un eccesso di steroidi circolanti (esogeni anabolizzanti o endogeni), spesso presentano un’alterata secrezione pulsatile di GnRH e, congruentemente, possono essere azoospermici.
La sospensione della somministrazione di steroidi esogeni induce un recupero dei valori fisiologici di gonadotropine nell’arco di 4-5, fino a 12, mesi. Questi soggetti però, a volte, possono rimanere azoospermici in modo irreversibile.
- Eccesso di LH e FSH: questi due ormoni svolgono un’azione di feedback negativo sul rilascio di GnRH.
- Oppioidi (e altri stupefacenti, come la cocaina): hanno una capacità di inibizione totale della secrezione di GnRH.
FSH e LH
Le gonadotropine FSH e LH sono due ormoni glicoproteici. Hanno 2 subunità, alfa e beta, codificate da geni differenti:
- la catena alfa è comune a tutti gli ormoni pituitari;
- la catena beta, invece, conferisce l’attività biologica ed immunologica.
LH può essere cambiato nell’arco della giornata fino a 300 volte. Quando lo si dosa a livello periferico, in caso di azoospermia, se mai si dovesse trovare un basso valore di LH bisognerebbe pensare che potrebbe essere un falso di laboratorio dovuto alla misurazione del livello più basso di LH, considerato che ogni 30 minuti viene perso metà dell’LH circolante. Al contrario, l’FSH viene ricambiato nell’arco della giornata per il 10%, per cui estremamente più affidabile da misurare e più utilizzato in clinica. È sempre corretto però non fidarsi mai dei risultati di un solo dosaggio.
Benché correlati, FSH e LH agiscono su porzioni diverse del testicolo.
- LH agisce sul compartimento endocrino, quindi sulla capacità del testicolo di produrre testosterone ed ha come bersaglio le cellule del Leydig;
- FSH agisce sul compartimento esocrino, quindi sulla capacità del testicolo di produrre spermatozoi ed ha come bersaglio le cellule del Sertoli.
Testosterone
Il testicolo produce, oltre agli spermatozoi, il testosterone, importante non solo per gli aspetti di tipo genitoriale, ma anche per lo stato di salute complessivo di un individuo di sesso maschile. Quotidianamente un individuo produce tra 3 a 10 mg di testosterone. 
Il testosterone totale è quello oggettivamente valutato nella clinica quotidiana ed include sia la quota libera, sia quella legata alle proteine veicolanti: essendo uno steroide, è poco idrofilico e quindi necessita di un veicolo che lo trasporti nel sangue. Le 2 proteine veicolanti principali sono l’albumina (piccola quota nei confronti della quale il testosterone è labilmente legato) e la Sex Hormone Binding Globulin (SHBG); quest’ultima è di origine prevalentemente epatica e lega il testosterone in modo molto più tenace rispetto all’albumina. Testosterone libero (2%) e quello legato a queste due proteine (98%) danno la quota totale.
Un singolo prelievo permette di avere una buona approssimazione del testosterone totale. Nell’arco della giornata è importante dosare questi ormoni di prima mattina; in realtà le linea guide delle diverse società che si occupano di androgeni suggeriscono dalle 6 alle 10 del mattino, perché il picco circadiano di produzione degli androgeni è proprio in quel periodo di tempo. Nell’arco della giornata il valore tende a ridursi, è più stabile nell’anziano dove ci si può permettere di dosare il testosterone anche alle 17, ma tende ad essere facilmente ridotto soprattutto nel caso di malattie acute o croniche.
SHBG è un altro attore dell’asse, benché non appartenga né all’ipotalamo, né all’ipofisi, né al corticosurrene, né al testicolo. È prevalentemente sintetizzato dal fegato ed è capace di legare in modo tenace il testosterone circolante. È importante sapere che tutti i pazienti con alterata funzionalità epatica, soprattutto se cronica, possono presentare alterate capacità di sintesi di SHBG, aumentando quindi le concentrazioni di testosterone libero e funzionante.
Testosterone deficiency syndrome
La sindrome da deficienza da testosterone è altrimenti nota come Late Onset Testosterone Deficiency Syndrome, o andropausa, approssimativamente l’equivalente maschile dell’evento menopausale nella donna. La differenza è che, nella donna, la ciclicità ovarica si interrompe e quindi non si avrà più il processo di estrogenosintesi. Nel caso maschile non c’è un’interruzione della funzione testicolare, ma si verifica una lentissima alterazione funzionale che nel tempo porta ad una progressiva riduzione dei valori circolanti di testoserone.
Distinguiamo:
- Very Early Onset Hypogonadism (VEOH): è talmente precoce da interessare la vita embrionale.
- Early Onset Hypogonadism (EOH): è tipico del periodo peripuberale, associato ai rachitismi (deficit di vitamina D e mineralizzazione ossea) e gravi stati malnutrizionali;
- Late Onset Hypogonadism (LOH): è tipico dell’uomo adulto e interessa soggetti di età maggiore ai 30 anni.
L’ipogonadismo chimico non sempre corrisponde all’ipogonadismo clinico. Quindi ad un basso livello di testosterone dovranno essere associati dei sintomi.
Tutti gli studi, tra cui lo studio EMAS (European Male Ageing Study), hanno dimostrato come nel corso delle diverse decadi di vita, il valore di testosterone totale e libero decrescano progressivamente. Non bisogna però pensare che ad una decrescita del testosterone corrispondano obbligatoriamente dei sintomi sintomi clinici e/o tutti gli uomini con valori molto al di sotto di 3ng/mL debbano essere trattati. Ciò vale per due ragioni:
1) esiste un’evoluzione fisiologica, per cui risulta poco corretto trattare pazienti senza alcun sintomo;
2) esistono diverse condizioni di auto-compensazione da parte del testicolo stesso.
I sintomi su cui si basa la diagnosi di Late Onset Hypogonadism e la successiva somministrazione di una terapia sostitutiva sono:
1) Una riduzione del numero di erezioni di tipo mattutino o notturno: queste erezioni sono filogeneticamente conservate dalla vita fetale fino alla tarda senescenza ed hanno lo scopo di promuovere, in corrispondenza delle fasi di sonno REM, una sorta di preservazione morfofunzionale dei corpi cavernosi del pene;
2) Disfunzione erettile durante i rapporti sessuali o la masturbazione; (vi rimando all’articolo della psicologa dott.ssa Elena Cernuschi per una più ampia trattazione https://corporesanofitness.com/2018/05/12/disfunzione-erettile-un-problema-che-esiste-anche-se-nessuno-ne-parla/ )
3) Calo del numero di pensieri legati alla sessualità, per definizione legato alla carenza di testosterone, motore del desiderio sessuale.
Fondamentalmente, queste tre condizioni associate ad un valore di testosterone basso sono sufficienti per fare una diagnosi di deficit di testosterone. 
In realtà, bassi valori di testosterone possono essere associati anche a:
- obesità viscerale;
- alterazione della forza muscolare;
- alterazione delle capacità cognitive, mnemoniche e della capacità di concentrazione;
- ipotrofia testicolare;
- ginecomastia;
- prostata di piccole dimensioni.
Una visita in un soggetto ipogonadico non da’ la possibilità di fare un’immediata diagnosi di ipogonadismo, a meno che non ci siano sintomi e bassi livelli di testosterone circolante.
Si descrivono quattro condizioni legate al deficit di testosterone (T sta per testosterone).
1) Eugonadismo: normale T, normale LH.
2) Ipogonadismo secondario: basso T, basso/normale LH. È di origine ipofisario.
3) Ipogonadismo primario: basso T, elevato LH. È il più importante quando ci si riferisce alla sintomatologia del soggetto anziano; è il reale equivalente della menopausa femminile. Corrisponde all’azoospermia.
4) Ipogonadismo compensato: normale T, elevato LH. È molto più difficile da trovare e diagnosticare.
In termini epidemiologici l’ipogonadismo primario rappresenta solo il 2% delle condizioni, l’ipogonadismo compensato poco meno del 10%, l’ipogonadismo secondario poco più dell’11% e l’eugonadismo il 77%. Si darà testosterone agli ipogonadismi primari (tendenzialmente soggetti anziani) e anche nelle forme secondarie (dove avrebbe più senso dare una gonadotropina).
Infertilità maschile
L’OMS (organizzazione mondiale della sanità) definisce infertile una coppia che, nonostante rapporti non protetti continuativi, non è riuscita ad avere una capacità generativa, quindi un bambino in culla o almeno una gravidanza iniziata, nell’arco di 24 mesi consecutivi. L’OMS stabilisce che una ogni 4 coppie sposate è affetta da infertilità nella popolazione occidentale.
Si definirà un caso di infertilità primaria quella coppia infertile che non ha mai avuto capacità generazionale e secondaria quella che ha avuto un figlio precedente o che ha avuto almeno un evento abortivo spontaneo.
Due anni sono tantissimi se si considera che oggi le coppie si presentano all’attenzione dei centri di scienze di natalità con un’età media prossima ai 40 anni e non ai 20. Perciò si capisce come sia stata data una nuova ed alternativa definizione di infertilità di coppia, per cui il tempo che deve intercorrere perché una coppia venga definita infertile è di soli 12 mesi. La maggior parte delle coppie che si rivolgono a un centro di procreazione medicalmente assistita è rappresentata da soggetti di età ben superiore ai 35 anni e perciò possiamo considerare 6 mesi per iniziare ad impostare un percorso di tipo diagnostico se non addirittura terapeutico.
Al processo di spermatogenesi partecipano vari gruppi cellulari. Le cellule del Sertoli sono le cellule deputate alla produzione corretta e stabile degli spermatozoi (funzione trofica) e costituiscono i veri e propri mattoni dei tubuli seminiferi all’interno dei quali ci sono le cellule della linea germinale. Le cellule mioidi sono nella porzione circostante ai tubuli seminiferi; la loro contrazione promuove una progressione ed uno svuotamento dei tubuli seminiferi a ciascuna delle eiaculazioni. Le cellule del Leydig producono testosterone fondamentale per la promozione e l’induzione della spermatogenesi. Ovviamente sono fondamentali le cellule seminifere (le cellule germinali), perché senza i gameti tutto l’impianto descritto finora sarebbe inutile. Un ruolo importante è rivestito dalle gonadotropine.
FSH è una gonadotropina con diversi ruoli fondamentali.
1) Induce la spermatogenesi in corrispondenza dello spermarca, l’equivalente del menarca femminile;
2) Mantiene una costante e sufficiente concentrazione degli spermatozoi mediante:
- aumentata sintesi delle proteine leganti gli steroidi intra-testicolari (Androgen Binding Globulin);
- incremento della risposta androgenica all’ LH presente, quindi promuove una maggior produzione di testosterone da parte delle cellule del Leydig;
- aumento del numero di recettori sulle cellule del Leydig per LH;
- promozione della crescita intra-testicolare attraverso la sintesi ed il rilascio di fattori di crescita.
3) Promuove la sintesi di inibina a livello testicolare.
Valutandolo esclusivamente per la sua capacità spermatogenica, l’ormone FSH è capace di stimolare la spermatogenesi iniziale (spermarca) e di migliorare la concentrazione, la motilità, la morfologia e l’apoptosi degli spermatozoi. E’ bene ricordare che l’ormone FSH stimola la spermatogenesi quando è nei range di valori fisiologici, infatti, sia se in eccesso, o in difetto, porta invece ad un’alterazione marcata della spermatogenesi. Un altro ormone molto importante è l’inibina. L’inibina B è un ormone proteico prodotto da parte delle cellule del Sertoli, il quale svolge un’azione inibitoria sulla produzione ipofisaria di FSH quando quest’ultimo è in eccesso e quindi pericoloso per la spermatogenesi; il bilancio di FSH dipende proprio da questo corretto sistema di feedback negativo. Quando ci sono alti livelli di FSH e bassi livelli di inibina B si è in una condizione di alterata spermatogenesi ed è tipico avere valori del genere in soggetti che soffrono di azoospermia non ostruttiva.
Nella terza parte entreremo nel dettaglio della diagnosi e dei possibili trattamenti dell’infertilità maschile..
Per approfondimenti:
(1) Standring S. Gray's Anatomy: The Anatomical Basis of Clinical Practice. 41st Edition 2015
(2) Hall J. Guyton and Hall Textbook of Medical Physiology, 12e. 2011
(3) Melmed S. Williams Textbook of Endocrinology 13ed. 2015
(4) Kasper D. Harrison's principles of internal medicine. 19th Edition. 2015
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